「低分子肝素是預防和治療血栓栓塞性疾病的首選藥品；保留了普通肝素原有的抗凝作用，卻減少了出血風險……」在近日召開的第十三屆全國肺栓塞與肺血管疾病學術會議暨第十一屆國際肺循環(huán)研討會上，來自四川大學華西醫(yī)院易群教授、首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院張福先教授與中日友好醫(yī)院翟振國教授發(fā)表名為《中國肝素制劑全球化發(fā)展的前世今生》的主題演講。以下是內容分享。
百年肝素，經典抗凝藥物
肝素是一種臨床常見抗凝劑，主要用于血栓栓塞性疾病、心肌梗死、心血管手術、心臟導管檢查、體外循環(huán)、血液透析等。
1916年，在約翰·霍普金斯醫(yī)院工作的二年級醫(yī)學生Jay McLean進行體內促凝血物質效價測定的專題研究。在研究中發(fā)現，多種組織的提取物有促凝作用，可出乎意料的是，肝臟提取物不但不促凝，反而可阻止血液凝固。當時認為這種抗凝物質只存在于肝臟，故取名為肝素。
1937年，加拿大人查斯從動物的肺組織提取物中分離并純化出肝素，自從有了從牛肺組織中提取肝素的技術，才有了肝素的大規(guī)模生產。
1938年，研究者開展了第一項肝素預防深靜脈血栓形成（DVT）的臨床試驗，肝素預防血栓形成獲得成功。在被發(fā)現20多年后，肝素才正式成為預防血栓栓塞的手段，并逐漸成為臨床上常用的抗凝藥。
普通肝素（UFH）具有很好的抗凝療效，但易發(fā)生肝素誘導的血小板減少癥風險（1%），還有骨質疏松、嗜酸性粒細胞增多等不良反應，并且需監(jiān)測APTT及血小板計數，臨床應用不方便。
隨著1987年低分子肝素（LMWH）的問世，血栓栓塞性疾病的診療水平得到極大提升。低分子肝素保留了普通肝素原有的抗凝作用，卻減少了出血風險，且不需要頻繁監(jiān)測凝血指標，其生物利用度和臨床治療效果都顯著優(yōu)于普通肝素。
至今，低分子肝素仍被廣泛應用于血栓栓塞性疾病的防治，而且由于結構復雜，尚未實現人工化學合成。目前，從豬小腸黏膜中提取的肝素跟人體肝素的分子結構一致，已經成為肝素產品最主流的來源。
中國成為肝素制劑的原料供應大國
肝素的生產過程工序復雜，從健康豬小腸到肝素原料藥要經過多個步驟，是不斷提取和純化的過程，且由于中國和美國的屠宰習慣不同，中國宰殺廠屠宰后的豬小腸內常充盈食物，因此用歐美常用的生產工藝無法在中國復制出良好的效果。
1980年代，中國的糖生物化學家摸索出了一整套全球領先的肝素提取純化技術，并開始逐步向歐美提供肝素產品的原料藥。
2008年，美國百特公司使用一家中美合資公司生產的「肝素鈉注射液」，在美國集體出現不良反應，導致了4例死亡案例和300多例其他不良反應。美國FDA之后對22個中國肝素原料藥供應商發(fā)出警告，發(fā)現他們提供的肝素類產品中摻入了過硫酸化的硫酸軟骨素。
由于擁有領先的生產工藝和嚴苛的質檢體系，來自中國深圳的海普瑞在「百特事件」中一戰(zhàn)成名，其生產線多次順利通過美國FDA的現場檢查，成為美國標準肝素制劑唯一的原料藥供應商，當時美國95%以上肝素制劑的原料來自海普瑞，有效緩解了這一救命藥的短缺，就此奠定了中國肝素原料藥質量的全球領先地位。
「百特事件」發(fā)生的次年，美國FDA為確保肝素產品質量和防止?jié)撛谖廴?，由美國藥典委員會對肝素產品采用了新質量控制方法，并進行藥典的修訂。中國海普瑞有幸參與其中，貢獻在肝素原料藥生產方面的經驗和建議。修訂后的美國藥典標準已于2009 年10 月1 日起公布生效。
復雜的生物制品，無法進行簡單替換
與普通肝素相比，低分子肝素（LMWH）具有更長的半衰期、更可預測的抗凝血反應和更低的不良反應發(fā)生率，是預防和治療血栓栓塞性疾病的首選藥品。但由于它屬于由動物組織提取的生物制品，因此對原料和生產條件的變化敏感，對生產過程質量控制的要求高，過程中任何一點差錯可導致免疫原性風險，所以無法簡單地進行臨床替換。
低分子肝素廣泛應用于血栓栓塞性疾病的防治，幾乎可以用于大多數科室的靜脈血栓栓塞性疾?。╒TE）預防和治療、急性冠脈綜合征（ACS）抗凝以及血透抗凝，已經得到國內外經典指南廣泛推薦。近兩年新冠疫情全球肆虐，低分子肝素也成為了改善新冠肺炎患者生存結局的指南推薦首選藥物，并且由于新冠肺炎患者靜脈血栓發(fā)生風險高，重癥患者只要住院就推薦進行VTE預防。
匠心質造，中國低分子肝素制劑暢銷歐洲
自「百特事件」后，深圳海普瑞不僅始終提供穩(wěn)定和高質量的原料藥，而且在2015年成功收購美國SPL公司（SPL Acquisition Corp.），也是全球第二大依諾肝素制劑供應公司，構建了全球化可溯源肝素原料藥生產、研發(fā)和銷售體系。2016年，旗下的天道醫(yī)藥以原研藥物的首個生物類似藥在歐盟獲批，一舉進入歐盟市場。截止目前，深圳天道醫(yī)藥生產的依諾肝素制劑已經進入歐洲15個國家的醫(yī)保支付體系。
2020年，深圳天道醫(yī)藥的依諾肝素鈉制劑在歐盟占據的市場份額約為20%，但歐盟EMA Eudravigilance藥物警戒監(jiān)測系統(tǒng)官方數據庫顯示不良反應發(fā)生率藥物警戒監(jiān)測不良反應發(fā)生率（PV case）僅占6%，充分說明了其經得起多方檢驗的高品質。也是由于其質量穩(wěn)定，在波蘭、意大利和英國，市場份額甚至高達約50%，占據當地市場份額的半壁江山。
目前，天道醫(yī)藥的依諾肝素鈉制劑劑遠銷全球40多個國家，累計已對外出口超過2億支。在20年如一日的匠心堅守中，中國肝素制劑不僅通過歐洲藥監(jiān)局和美國藥監(jiān)局的審核，廣泛為國際醫(yī)藥市場所承認，同時也是國內目前唯一所有在售規(guī)格都通過仿制藥一致性評價的企業(yè)。
正因如此，中國自主生產的高標準、高品質的低分子肝素將有望實現對早期「未分類」低分子肝素制劑和進口產品的替代，不僅更經濟，更符合中國國情，過往至今在全球市場的的銷售歷史，也可為其穩(wěn)定的高品質提供背書和保證，同時也為中國的臨床醫(yī)生合理應用國產藥物提供重要的信心保障，助力中國血栓防治事業(yè)取得更好的發(fā)展，并在后疫情時期為全球抗血栓事業(yè)做出中國的承諾和貢獻。
星辰大海，中國人步履未停。
